Фокс Малдер и Данна Скалли работают в ФБР в качестве специальных агентов. Первый сезон знакомит с этими и многими другими персонажами. По ходу истории они узнают о том, что многие, казалось бы, фантастические вещи, существуют на самом деле. Так, различные мистические и паранормальные явления существуют, пришельцы тоже и параллельные миры.

Все начинается с того, что Данна Скалли становится владелицей тайного архива под названием «Секретные материалы». В нем собраны неразгаданные дела связанные с паранормальными явлениями. Она вместе с напарником Малдером начинают расследование и это приводит к самым неожиданным последствиям.

Во 2 сезоне проект «Секретные материалы» закрывается из-за того, что погиб главный информатор. Агенты Малдер и Скалли, перестали сотрудничать и были распределены по другим подразделениям ФБР, став обычными агентами. Малдер не хочет с этим мириться и решает начать новое расследование, а позже Скалли к нему снова подсоединяется.

На неофициальном уровне они ведут ряд сложных расследований и дел, спасают жизни и борются с ужасными явлениями скрытыми от простых людей. Позже обстоятельства могут вынудить правительство снова создать подразделение «Секретные материалы» и это неожиданный контакт с пришельцами.

В 3 сезоне Фокс Малдер находит секретное видео вскрытия пришельца, из-за чего она и Скалли попадают в круговорот правительственных заговоров. Кроме того появилась угроза заражения Земли инопланетным вирусом. Данна решает найти убийцу своей сестры и поиски ее приводят к таинственным разгадкам и она узнает, что во всем замешены неожиданные личности.

Помимо основных опасностей мирового масштаба, агенты должны справляться и с менее важными врагами. Это могут быть различные опасные твари, фантастические существа, духи другие опасности. Только они могут противостоять угрозам подобного толка.